GENDEFEKT BEI KINDERN ENTWICKLUNGSVERZÖGERUNG


Die Nephronophthise ist eine autosomal-rezessive tubulointerstitielle Nierenerkrankung und stellt ns häufigste genetische tiefere ursache für ns terminales Nierenversagen im Kindes- und Jugendalter dar. Hauptsymptome eine Polyurie und Polydipsie wie Zeichen ein Harnkonzentrationsstörung zusätzlich sonographisch hyperechogene Nieren mit verwaschener Mark-Rinden-Differenzierung und manchmal auftretenden Zysten. Pathophysiologisch liegt einer Dysfunktion primärer Zilien zugrunde, sodass sie zur Gruppe der Ziliopathien gezählt wird. Das Nephronophthise tun können isoliert das Nieren betreffen heu zusammen mit anderen Organmanifestationen Syndrome definieren, wie zum beispiel das Senior–Løken-Syndrom, ns Joubert-Syndrom und viel mehr, welcher gesammelt wie Nephronophthise-assoziierte Ziliopathien (NPH-RC) ernannt werden. Charakteristisch für diese Erkrankungsgruppe sind eine ausgeprägte genetische und phänotypische Variabilität sowie um zu Teil wesentlich Überlappungen mit anderen zystischen Nierenerkrankungen, was eine korrekte und frühzeitige Diagnosestellung sowie ns Stellen individueller Prognosen im klinischen Alltag erschwert. Kurative Therapie-Ansätze existieren bisher nicht.

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Ziel dieser Übersichtsarbeit soll es sein, ns verständlichen Überblick von die Nephronophthise und assoziierte Ziliopathien kommen sie geben und wer pathophysiologische Verbindung zu den etc zystischen Nierenerkrankungen aufzuzeigen.


Nephronophthisis (NPH) is bei autosomal recessive, tubulointerstitial kidney disease und represents the most common genetic cause of end-stage kidney disease bei childhood and adolescence. The taste symptoms are polyuria and polydipsia, which are signs des impaired urinary concentration, sonographically hyperechoic kidneys through blurred corticomedullary differentiation, und occasionally renal cysts. Die underlying molecular pathomechanisms are greatly caused by dysfunctional main cilia; thus, NPH zu sein classified together a ciliopathy. NPH tun können affect ns kidney solely or specify syndromes with die involvement of various various other organs, together as ns Senior–Løken syndrome, Joubert syndrome, und many others, i beg your pardon are collectively referred to as NPH-related ciliopathies (NPH-RC). Characteristics von this entity of diseases room a strong phenotypic and genotypic variability and significant partial overlaps with other cystic kidney diseases, which regularly hamper beforehand diagnosis and in individual prognosis in the clinical routine. A curative treatment does notfall yet exist.

This review ist aimed weist providing a comprehensible overview of nephronophthisis und related ciliopathies, and at demonstrating their applypaint.org to other cystic kidney diseases.


Die Nephronophthise (NPH) ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte tubulointerstitielle Nierenerkrankung und vertreten die häufigste genetische tiefere ursache für einer terminale Niereninsuffizienz innerhalb Kindes- und Jugendalter. Das Inzidenz wird in Europa in 1:50.000 geschätzt. Pathophysiologisch liegt einer Dysfunktion primärer Zilien zugrunde. Ns NPH kann isoliert ns Nieren betreffen hagen zusammen mit ist anders Organmanifestationen Syndrome definieren, die zusammen Nephronophthise-assoziierte Ziliopathien ernannt werden. Charakteristisch für diese heterogene Erkrankungsgruppe zu sein eine hohe genetische und phänotypische Variabilität sowie um zu Teil wichtig Überschneidungen innerhalb das Gruppe hagen mit ist anders zystischen Nierenerkrankungen.


Der Begriff „Nephronophthise“ wurde erstmals 1951 von Fanconi beschrieben und bedeutet wörtlich übersetzt „Schwund der Niere“, was sich an das histologische Bild bezieht <6>. Im Gegensatz kommen sie damals, wie die diagnose neben ns charakteristischen Klinik vor allem auf unspezifischen histologischen Kriterien basierte, wird einer Nephronophthise heute fast ausschließlich genetisch gesichert. Von Identifikation von NPHP1 aus der 1990er-Jahre konnten bis heute insgesamt 20 NPHP-Gene definiert und weiter Kandidatengene beschreiben werden. Dennoch verbleiben sogar heute still ca. 40 % der NPH-Patienten genetisch ungeklärt. Die homozygote NPHP1-Deletion zu sein mit 30–60 % ns mit Abstand häufigste Ursache ns juvenilen Nephronophthise. By den bisher bezeichnung 20 NPHP-Genen kodieren 19 weil das Proteine ns primären Ziliums, weshalb das NPH zur Gruppe das Ziliopathien gezählt wird. Nur einer MAPKBP1, welches 2017 als bislang letzte genetische Ursache einer spätmanifesten NPH-Phänotyps beschrieben wurde, kodiert nicht für strukturelle Zilienbestandteile, sondern scheint funktionelle Bedeutung weil das DNA-Reparaturmechanismen zu haben <7>.

Historisch wird das NPH bei eine infantile, youth und adulte form unterteilt – angewiesen vom Zeitpunkt von Auftretens das terminalen Niereninsuffizienz. Neben einer isolierten renalen Präsentation kann sein die NPH mit diversen extrarenalen Manifestationen relevant sein, welche spezifisch Augen, Leber, Knochen und ZNS betreffen. Darüber hinaus ist der renale NPH-Phänotyp zutat diverser syndromaler Krankheitsbilder, welche unter dem Begriff „NPH-assoziierte Ziliopathien“ („NPH-related ciliopathies“, NPH-RC) zusammengefasst bekomme und zum welche in luc mehr als 80 ebenfalls zumeist ziliäre Gene beschrieben sind (Abb. 1).


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Übersicht der bis jetzt identifizierten Gene für ns Nephronophthise (NPH), NPH-assoziierte Ziliopathien (NPH-RC) und sonstiges zystische Nierenerkrankungen


Trotz das bahnbrechenden molekulargenetischen Erkenntnisse ns vergangenen 20 Jahre stellen ns große genetische und phänotypische Variabilität, fehlende Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sowie um zu Teil wichtig klinische und molekulare Überschneidungen innerhalb das Erkrankungsgruppe der wissenschaftler und Behandler bevor große Herausforderungen. über das hinaus loslassen krankheitsspezifische Biomarker, um einen individuellen Krankheitsverlauf abschätzen und eine adaptierte beratend anbieten zu können. Nicht zuletzt existieren trotz das Identifikation multipler molekularer Signalwege <9> und zum potenzieller therapeutischer Angriffspunkte bis zu heute keine wirksamen Therapien, welche ns progrediente Niereninsuffizienz NPH-assoziierter Ziliopathien relevant kommen sie beeinflussen vermögen.


Zilien hochspezialisierte Zellorganellen, welche als antennenähnliche Zellfortsätze solitaire oder bei Verbänden an den Zelloberflächen fast aller Körperzellen zu finden sind. Einer unterscheidet inmitten motilen und immotilen Zilien.

Motile Zilien bestehen ende neun Mikrotubuluspaaren, das zirkulär ca ein zentral Mikrotubuluspaar angeordnet sind. Dyneinarme und ist anders Moto-Proteine sorgen für einer gerichteten Zilienschlag. Motile Zilien finden sich an Verbänden über Tausenden auf Zelloberflächen von respiratorischen Epithels, ns Eileiter sowie das Ependymzellen des Liquor bildenden system und besorgt für einer gerichteten Flüssigkeitstransport. Eine Sonderrolle nimmt das motile Monozilium bei der sogenannten Primitivknoten ein, welches aufgrund seine Rotationsbewegung entscheidend von embryonalen Organlateralisation beiträgt.

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Primäre (nicht motile) Zilien befinden sich sich auf beinahe allen Körperzellen. Dein Funktion besteht bei der Übertragung external Reize in das Zellinnere, womit sie entscheidend bei verschiedensten Zellprozessen verbunden sind, u. a. Der Zellteilung, Zellorientierung, Zellpolarität, DNA-Reparatur, Mechano‑, Photo- und Geruchsrezeption. Primäre Zilien interagieren dabei mit diversen intrazellulären Signalwegen von zentraler Bedeutung für Wachstum und Entwicklung, deswegen z. B. Zum Shh (Sonic-Hedgehog)- oder von Wnt-Signalweg.

Störungen das Zilienmotilität resultieren klinisch in chronischen respiratorischen Infekten, Infertilität und/oder Organlateralisationsdefekten (z. B. Situs inversus, Situs ambiguus, Kartagener-Syndrom). Defekte primärer Zilien auf der anderen seite können für ns breites Spektrum verschiedenster Organopathien verantwortlich sein (Abb. 2).


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Verschiedene Zilienarten verursachen varied Organpathologien. Modifiziert nach <9>. a Einteilung das Zilien bei „motile Zilien“ (gelb) und „nicht-motile Zilien“ (blau) sowie deren struktureller Aufbau. b Verschiedene Zilienarten verursachen diverse Organpathologien. ADPKD autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung, ADTKD autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung, ARPKD autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung, NPH Nephronophthise


Klinik

Die Hauptcharakteristika der isolierten Nephronophthise sind ein vermindertes Urinkonzentrationsvermögen, ns sich klinisch zumeist ab dem Schulalter zusammen Polyurie und Polydipsie auffallend macht, in Kombination mit einer langsam progredienten Niereninsuffizienz. Etwas Patienten fallen aufgrund eine persistierende Einnässsymptomatik, eine Gedeihstörung und/oder einen Kleinwuchs auf. Die Urinanalyse ist typischerweise unauffällig, eine Proteinurie sowie eine arterielle Hypertonie gründen sich selten und meist erste im Rahmen eines terminalen Nierenversagens. Eine Anämie tritt häufig mit kommen sie terminalen Nierenversagen auf, can aber bei ca. 15 % der Patienten auch ohne Niereninsuffizienz beobachtet verstehen <6>.

Sonomorphologisch platziert sich die Nieren normal wissend oder verkleinert mit hyperechogenem Parenchym und verwaschener Mark-Rinden-Differenzierung dar. Nierenzysten, welche typischerweise bei der kortikomedullären über lokalisiert sind, eingeordnet keinen obligaten zutat der NPH darum und können wenn nach zugrunde liegendem Gendefekt erst spät im Krankheitsverlauf auftreten.

Die häufigste, juvenile Form das NPH führt kommen sie einer terminalen Niereninsuffizienz um das 13. Lebensjahr und wird in bis kommen sie 15 % das Fälle sogar erst dann diagnostiziert. Seltenere adoleszente Formen gehen mit ns langsameren Verlauf und einem terminalen Nierenversagen durchschnittlich um das 19. Lebensjahr einher. Homozygote Deletionen im NPHP1-Gen mit bis kommen sie 60 % ns häufigste genetische Ursache der juvenilen NPH. Allerdings wurden jüngst auch NPHP1-Mutationen zusammen relevante Ursache eines Nierenversagens in Erwachsenen im das alter zwischen 30 und 60 Jahren identifizieren <12>. über das hinaus wäre Mutationen in NPHP3, NPHP4 und NPHP9 zusammen Ursache adoleszenter NPH-Formen beschrieben.

Abzugrenzen vom in beschriebenen Phänotyp ist das infantile NPH, die sich schon intrauterin bzw. Im früh Säuglingsalter weil vergrößerte, zystisch durchsetzte Nieren, eine arterielle Hypertonie sowie ein terminales Nierenversagen vor dem 4. Lebensjahr auszeichnet. Verantwortliche Genmutationen sind v. a. An NPHP2/INV, NPHP3, NPHP9/NEK8, NPHP16/ANKS6 ebenso seltener in NPHP12/TTC21B, NPHP14/ZNF423 und NPHP18/CEP83 kommen sie finden.


Die Nephronophthise can je nach zugrunde liegendem Gendefekt isoliert ns Nieren oder auch multiple unterschiedlich Organsysteme betreffen. Standardisierte phänotypische Untersuchungen ergaben extrarenale Manifestationen in ca. 20–40 % der NPH-Patienten, was bislang angenommene Inzidenzen übersteigt <6>. Die Veränderungen betreffen enthalten im Wesentlichen Augen, Leber, das ZNS sowie ns Skelett. Seltener importieren Organlateralisationsstörungen, Herzfehler, Genitalanomalien und endokrine Dysfunktionen (z. B Hypogonadismus, Kleinwuchs, Adipositas) beobachtet. Umgekehrt wurde ns NPH zusammen mögliche renale Manifestation folgender syndromaler Ziliopathien beschrieben:

Senior-Løken-Syndrom

Das Senior-Løken-Syndrom beschreibt ein Krankheitsbild, in dem einer Nephronophthise zueinander mit einer Retinits pigmentosa (RP) oder ein Leber’schen Amaurose (LCA) vorliegt. Das RP zeichnet sich klinisch weil Nachtblindheit und progrediente Gesichtsfeldeinschränkung (Tunnelblick) aus, ns im Verlauf mit ns kompletten Visusverlust einhergehen kann. Ns Retina abbildung pigmentiert und atroph <10>. Am LCA liegt eine panretinale Netzhautdystrophie bevor mit Nystagmus, starker Visusminderung und abgeschwächter Pupillenreaktion ab dem Säuglingsalter. Typisches ist das sog. Okulodigitale Zeichen: Hierbei drücken beeinflussen Kinder an ihre eigenen Augäpfel, um aufgrund die erzeugte mechanische Stimulation das Netzhaut optische Lichtsignale kommen sie provozieren. Das Elektroretinogramm zeigt ns stark abgeflachtes oder erfülle ausgelöschtes Signal <10>.

Retinale Photorezeptoren bestehen aus einem äußeren und ein inneren Segment, welche by ein sog. „Verbindungszilium“ miteinander damit verbundenen sind. Dieses entspricht strukturell ns Primärzilium mit einer „9 + 0“-Anordnung der Mikrotubuli und ist für den Transport von Sehfarbstoffs Rhodopsin von dem inneren in das äußere Segment verantwortlich. Ns Einheit ende Verbindungszilium und äußerem Segment wird deshalb auch als „photosensitives Zilium“ bezeichnet. Störungen in dem Zilienaufbau führen zur Akkumulation von Rhodopsin im inneren Segment und schließlich zur Apoptose das Photorezeptoren <10>.

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Das in erscheinung treten einer Retinitis pigmentosa im Rahmen einer NPH variiert stark an Abhängigkeit von den zugrunde liegenden Mutationen (NPHP1 40 %, NPHP4 33 %, NPHP10 80 %, NPHP5, NPHP6 und IFT140 100 %, NPHP2, NPHP13 6, 10>.

Joubert-Syndrom und relativ Erkrankungen

Das Joubert-Syndrom (JBTS) beschreibt eine heterogene Erkrankungsgruppe, wer pathognomonisches Kennzeichen eine Kleinhirnwurmhypoplasie ist, welcher sich in der zerebralen Schnittbildgebung wie sog. „molar tooth sign“ (Abb. 3) darstellt. Die klinische Symptomatik beinhaltet eine kongenitale Ataxie, Augenbewegungsstörungen, muskuläre Hypotonie, eine neonatale Tachypnoe sowie unterschiedliche Grade der Entwicklungsverzögerung. Des Weiteren können eine Leberfibrose, okuläre Kolobome, Retinadegeneration und Skelettveränderungen relevant sein. Einer renale beteiligung wird an etwa 30 % das Fälle beobachtet, wicker vom zugrunde liegenden Gendefekt. So gehen Mutationen in CEP290 und TMEM67 häufig mit ein NPH einher, während für Mutationen ein weiterer JBTS-Gene (u. a. C5orf42 und KIAA0586) keine renale Beteiligung erliehen ist <2>. NPHP1-Mutationen wurden bei seltenen Fällen als Ursache einer JBTS identifiziert, spielen mit Abb. 3

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Abb. 4